在短短六個月內，一組研究人員設計、測試並提供了一種個性化的 CRISPR 治療，成功拯救了一名新生兒的生命。
這名嬰兒被診斷出患有由一種百萬分之一的基因突變所引起的罕見代謝疾病，除了風險極高的肝臟移植外，並沒有可行的治療選擇。科學家們選擇使用基因編輯技術中的一種精確方法——碱基編輯，直接在他的肝細胞內修正突變，並使用脂質納米粒子進行遞送。
這一結果不僅是醫學上的一個里程碑，更是基因編輯干預如何快速設計、驗證和部署的概念證明，將通常需要幾年的時間壓縮到幾個月內。
CRISPR-Cas9（簇狀規律間隔短回文重複序列）技術的突破性影響深刻改變了生物技術領域。自從 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 在 2012 年開創了可編程基因編輯平台以來，其在精準醫療、診斷和合成生物學中的潛力便已顯而易見。
儘管短 DNA 重複序列（CRISPR 序列）早在 1987 年就首次在大腸桿菌中被觀察到，但其功能直到科學家發現它們是細菌免疫防禦的一部分，能切割病毒 DNA 時才逐漸清晰。在他們合作的一年內，Doudna 和 Charpentier 展示了這一機制——特別是 Cas9 蛋白——可以重新用作可編程工具來編輯人類基因。這一發現使他們獲得了 2020 年諾貝爾化學獎，並引發了基因革命。
如今，癌症、遺傳疾病和傳染病這些曾被認為無法治療的疾病，現在成為了可以針對單字母分辨率進行 DNA 修改的治療目標。
這名患者是六個月大的 Kyle Patrick Muldoon Jr.（KJ），他被診斷出患有氨基甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症，這是一種罕見的代謝疾病，導致血液中有毒氨的積聚。這種尿素循環障礙影響大約每 130 萬名新生兒中的一名，通常會導致不可逆的腦損傷、昏迷或死亡。
在接受《Interesting Engineering》（IE）專訪時，賓夕法尼亞大學佩雷曼醫學院的心臟病學家 Kiran Musunuru 博士表示，KJ 完全缺乏一種關鍵的肝酶。Musunuru 與費城兒童醫院代謝疾病計劃和人類遺傳學部門的主治醫生 Rebecca Ahrens-Nicklas 博士共同領導了這一項目，並透露這是由於他基因組中的兩個突變，即來自每位父母的「拼寫錯誤」。
“當人們攝取蛋白質時，它會被分解成各個部分，包括一種名為氨的有毒代謝物，”Musunuru 告訴 IE。“健康人能夠將氨轉化為尿素，通過尿液排出體外。”
KJ 的案例之所以適合 CRISPR 基因治療，Musunuru 強調，因為同樣診斷的孩子中有一半在早期嬰兒期就會死亡。KJ 在出生兩天內因氨水平過高而變得極度虛弱，但幸運的是，他的醫生立即意識到了情況，並將他放置於透析中，暫時清除了氨。
KJ 接受了清除劑藥物和嚴格限制的低蛋白飲食以降低氨的峰值。然而，儘管接受了積極的護理，他的體重仍然迅速下降，狀況依然危急。
雖然這名男孩唯一的希望是肝臟移植，但這一手術既風險高又複雜，因為他需要至少滿一歲才能符合資格。然而，考慮到他脆弱的狀況，並不能保證他能活到那個年齡。
基因測序顯示，KJ 的一個突變可以通過 CRISPR 碱基編輯進行修正——這是一種更新的基因編輯形式，可以在不造成雙鏈斷裂的情況下替換單一 DNA 碱基。
“我們有一種良好的方法將 CRISPR 送入他的肝細胞進行修正，將 CRISPR 的組件包裝成數十億個微小的泡泡，通過靜脈注射進入血液後，這些泡泡會直接到達肝臟，”Musunuru 說。
這項技術由兩個關鍵組件組成，包括執行基因修改的「編輯」蛋白和作為 GPS 的引導 RNA，指引編輯器到達基因組中的精確位置。
這兩個組件共同形成一個微小的分子機器，掃描整個人類基因組——所有三十億個字母——定位引導指定的確切位置，並進行精確的變更。
“碱基編輯可以將基因代碼中的一個字母替換為另一個字母，”Musunuru 強調。“換句話說，我們可以直接在 KJ 的肝細胞中修正他的獨特拼寫錯誤，並讓這些細胞開始合成他缺失的酶。”
大多數基因治療需要數年才能到達患者身邊。在這種情況下，團隊將整個周期——突變發現、設計、驗證、毒理學和監管批准——壓縮到六個月內。
在這一加速的時間表中，團隊花了六週時間尋找有效的碱基編輯解決方案以修正 KJ 的特定基因突變。隨後，治療的製造過程，初始批次大約需要四個月的時間來生產。
團隊還必須證明該療法即使在猴子身上高劑量使用也安全，這一過程在五個月內完成。與此同時，他們開始在經過 KJ 突變設計的老鼠中測試其有效性。到初始批次準備就緒時，他們確認了正面結果。
“最終將給 KJ 的療法批次在大約六個月內完成，”Musunuru 指出。“我們在培養皿中測試了該批次，顯示它修正了 KJ 的基因變化，並未在基因組的其他地方產生重大變化。這又花了幾個星期，然後我們準備好治療 KJ。”
位於創新基因組學研究所的研究人員，該所由 Doudna 本人創立，對基因編輯方法的安全性進行了重要的改進，並生成了促進快速 FDA 批准的數據。在 KJ 僅四個月大時，團隊與該機構會面，並在一週內獲得授權，為 2025 年 2 月 KJ 六個半月大的時候進行治療鋪平了道路。
令團隊驚訝的是，KJ 在接受治療後能夠耐受全量的蛋白質飲食，且氨水平沒有上升。他的身體開始正常吸收蛋白質，觸發了顯著的生長高峰，醫生們還能顯著減少他所需的清除劑藥物劑量。
“因為他仍在服用藥物，我們不會說他的疾病完全治癒了，我們還需要觀察他在未來幾年的情況，”Musunuru 表示，強調這名男孩不再需要考慮肝臟移植。“但我認為我們可以合理地說，我們將他致命的疾病轉變為較輕的疾病。”
最重要的是，KJ 能夠首次離開醫院，回到家中與家人團聚。對於這位著名的心臟病學家來說，這標誌著他康復的轉折點。“在治療前一天，他的體重在同齡兒童中僅位於第 9 百分位數，”他詳述道。“當他離開醫院時，他的體重約在第 45 百分位數，這是顯著的改善。”
Musunuru 強調，這項治療不僅僅是一個技術挑戰，對他和 Ahrens-Nicklas 來說，這是一段充滿情感起伏的個人旅程。“我們不僅僅是在給予患者一種現有的治療，而是負責創造這種治療——甚至更重要的是，這是一種從未被製造過的治療——這無疑提高了風險。”
然而，儘管 Musunuru 將這項技術描述為新時代的開始，他強調 CRISPR 不應被視為單一的醫療療法，因為每種治療必須經過監管機構的單獨評估和批准。“我們需要轉變觀念，將 CRISPR 視為一種干預，作為一種分子手術，”他補充道。“進行肝臟移植或心臟搭橋手術不需要 FDA 的批准。”
當被問及這一案例是否代表基因編輯醫學未來的真正轉折點時，這位科學家確認，這為針對極為罕見甚至獨特的疾病提供了個性化治療的可能，這些疾病影響著全球數百萬人。
“但要幫助大多數這些患者仍然需要大量的工作，甚至數年的努力，原因多種多樣，”他補充道。“我希望我們至少能看到針對許多因肝臟問題而產生的罕見疾病的療法，包括許多代謝疾病，如尿素循環障礙的治療。”
該研究已發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。
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