一組來自萊斯大學的研究團隊開發了一種策略，能夠在活細胞內部聚焦於微小的蛋白質片段。這項方法揭示了細微的環境變化，這些變化可能預示著阿茲海默症、帕金森症和癌症等疾病的早期階段。研究結果還指向了篩選針對蛋白質聚集疾病的藥物的新方式。研究人員將一種名為 AnapTh 的螢光探針精確地工程化到蛋白質的子域中。這種探針能夠監測傳統技術往往無法捕捉的實時變化。
通過跟踪局部變化，科學家們可以看到相同蛋白質的不同區域在開始聚集時的行為差異。萊斯大學化學教授兼 SynthX 中心主任韓曉表示：「我們基本上構建了一個分子放大鏡，這使我們能夠可視化先前未被注意到的微小環境變化。」這個團隊的設計基於這樣的理念：早期的局部變化出現在可見的聚集之前。AnapTh 作為一種螢光氨基酸，其發射光譜會根據周圍微環境的變化而改變。科學家們利用基因編碼擴展，將探針插入選定的位置，而不會干擾蛋白質的折疊或功能。這種方法讓他們獲得了空間分辨率和實時監測能力，而現有工具無法達到此效果。
當聚集開始時，某些部分變得更密集和更疏水，而其他部分則保持不變。這種不均勻的蛋白質聚集模式挑戰了舊有的模型，這些模型將聚集描述為均勻的。相反，證據顯示聚集從離散的「熱點」開始，然後擴散開來。這些早期的局部錯誤折疊事件可能成為未來的生物標誌物或作為治療的切入點。這些結果重新塑造了科學家對蛋白質聚集的看法，突顯出一個既不均勻又動態的過程，具體位置驅動著最早的與疾病相關的變化。這一新視角為神經退行性疾病的分子觸發因素提供了新見解。
蛋白質聚集是阿茲海默症斑塊、帕金森症路易小體及癌症中錯誤折疊蛋白質等毀滅性疾病的根源。了解這些變化從何而來以及如何開始，為研究人員指明了更清晰的治療方向。這一發現提供了一個更清晰的視角，幫助研究小錯誤的折疊如何演變為重大的健康威脅。同時，萊斯團隊還展示了該平台如何幫助藥物發現。通過檢測早期的子域變化，這個工具能夠以更高的靈敏度跟踪疾病的進展。研究人員還可以識別在聚集擴散之前介入的化合物。
這個平台為研究人員提供了先機，現在他們可以測試潛在的抑制劑，並在出現早期問題的第一時間觀察它們是否能防止局部錯誤折疊。這種精確程度正是藥物開發所需的。這個方法可能縮短藥物篩選的時間表並提高針對特定疾病弱點的針對性。此研究的共同作者還包括萊斯大學的研究人員金世凱、陳宇達、郭亦明、胡宇及彼得·沃林斯。本研究已發表於《自然化學生物學》期刊。
